Dean et Sam. Deux frères que tout oppose. Dean reste hanté par la mort de leur mère, emportée par une force surnaturelle vingt ans plus tôt. Depuis, il accompagne son père dans sa lutte obsessionnelle contre les forces du mal responsables de ce meurtre. Sam, quant à lui, poursuit ses études dans une grande université, cherchant par-dessus tout à échapper au destin tragique de sa famille. Mais lorsque Dean lui annonce la disparition de son père, il n'a d'autre choix que de l'accompagner dans sa quête. Pour le retrouver, les deux frères vont eux-mêmes chasser ce que poursuivait leur père. Sam va alors reprendre la vie qu'il croyait avoir abandonnée.